Introducción.
Las afecciones causadas por priones adquirieron importancia desde que en el Reino Unido surgió una epidemia conocida como enfermedad de las vacas locas, y más recientemente, con la descripción de una nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob que se presenta en individuos más jóvenes.
La historia actual comienza en el reino Unido entre los años 1984-1985 a partir de la observación de algunos ganaderos y veterinarios respecto a unos casos extraños de una enfermedad neurológica del ganado vacuno.
Casualmente, la muerte de un herbívoro de zoológico al que se le realizó estudios microscópicos de cerebro, detectó espongiosis cerebral, lo que hizo sospechar enfermedad por piones, Esto llevó a analizar el ganado vacuno con signología similar encontrándose también en las vacas una encefalopatía espongiforme.
El estudio epidemiológico que llegó a cifras cercanas a los 170 mil cabezas de ganado en 1992, encontró que el único elemento en común que tenían estos animales era el haber consumido alimentos fabricados con restos de otros animales que contenían fundamentalmente derivados proteicos de carne y hueso.
El concepto de prión.
Los priones son pequeñas partículas infecciosas de naturaleza proteica, agentes infecciosos no convencionales que dan lugar a procesos nerviosos degenerativos conocido como encefalopatías espongiformes transmisibles.
La Teoría del Prión de Stanley Prusiner.
En 1982, el neurólogo y bioquímico estadounidense Stanley Prusiner, causó una verdadera revolución al formular la hipótesis del prión, basándose en dos motivos fundamentales:
1) Contradice al dogma central de la biología molecular constituido por la triada ADN-ARN-proteína, es decir, va en contra de la afirmación de que toda información genética sigue esa secuencia: desde el ADN hacia el ARN y luego hacia las proteínas.
2) Contradice también el dogma de que toda enfermedad infecciosa transmisible está producida por agentes que requieren material genético (ADN-ARN) para su replicación
El equipo de este científico logró aislar extractos puros del agente infeccioso a partir de cerebros de hámster, observando que los métodos que degradan ácidos nucleicos no reducen el nivel infeccioso de los extractos obtenidos, por lo tanto concluyeron que tanto el ADN como ARN no estaban presentes en las muestras.
En vista a estos resultados, Prusiner y col. introdujeron el término de prión
PrP y la hipótesis de la proteína. PrP del prión, existen 2 conformaciones: la PrPc que se encuentra en todos los tejidos corporales de humanos y animales sanos. La forma PrP o forma normal, designada PrPc es sensible a los agentes desnaturalizantes convencionales. La hipótesis de la "proteína sola "propone que la forma infecciosa, desplegada y anormal de PrP es capaz de iniciar una reacción que hace que PrPc se convierta en una forma altamente patogénica y resistente o estable, denominada PrPres. PrPres (o PrPsc) y después a la identificación del gen codificante, el PRNP quien se localiza en el brazo corto del cromosoma 20 del hombre. Este codifica una proteína de 254 aminoácidos, siendo ésta una proteína única, es decir, no existe en base de datos una proteína homóloga. PrPc a PrPres (o PrPsc), demostraron que para la propagación in vitro de la PrPres se requiere de ARN monocatenario de huéspedes vertebrados. Se propuso así que estos ARN monocatenarios (o ssRNA) específicos unen a la PrPc y promueven el cambio conformacional de PrPc a PrPres (o PrPsc) PrPc normal esta conservada en mamíferos incluido el hombre y se expresa de manera predominante en el cerebro, aunque se desconoce su función específica. Hay evidencia científica considerable que sugiere que se trata de una proteína ligadora de cobre, en la conversión a la forma aberrante de la proteína se pierde la capacidad de unión al cobre. Otros estudios indican que la PrPc puede unirse a otros metales como manganeso o cinc. Debido a esto, posiblemente la PrPc desempeña funciones como: transducción de señales, diferenciación celular, adhesión celular, transporte de cobre, resistencia a la acumulación de radicales libres que pueden llevar a la muerte neuronal, etc.
La
Los priones son proteínas infecciosas resistentes a los métodos convencionales de descontaminación y esterilización con vapor habituales. Las proteasas, solventes orgánicos, limpiadores alcalinos, radiación UV, etanol, formaldehido o temperaturas extremas no eliminan priones. Las investigadores que trabajan con tejidos, desechos infecciosos e instrumentos que normalmente se utilizan para procesar muestras contaminadas con priones los decontaminan con hidróxido de sodio 1N o con lavandina sin diluir seguido de un tratamiento de autoclave a 132° durante 4,5 horas.
En cuanto a la proteína
La purificación del agente infeccioso de la encefalopatía espongiforme de cerebros de hámster llevó a la secuenciación de aminoácidos de la
El análisis de la secuencia indica que la proteína del prión se dirige a través de una vía secretoria a la superficie de las neuronas y otros tipos celulares, un fosfolípido de glucosilinositol ancla la proteína a la membrana, mientras se encuentra anclada puede acoplar cobre y entonces es reciclada nuevamente al interior de la célula donde puede degradarse en los endosomas.
Los experimentos sugieren que el prión infeccioso encuentra su camino a las vesículas endocíticas donde interactúa con el prión silvestre no infeccioso y le cambia su conformación a la forma resistente.
Algunos investigadores plantearon la hipótesis de que otros factores celulares estimulan la conversión de
La
PRNP. PrPc y algunas de las enfermedades hoy conocidas como Parkinson o Mal de Alzheimer, debido a la función que cumple ésta en el organismo?.
Origen de las encefalopatías espongiformes transmisibles (TSE).
La forma más frecuente de TSE en seres humanos es la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob esporádica. Se desconoce su causa, los pacientes generalmente mueren entre los 60 y 70 años de edad.
Otras formas de TSE son heredables, la enfermedad de Gerstmann-Staussler-Scheinker y el insomnio fatal familiar son ejemplos de la forma heredable. En el 5-15% de los casos de TSE se encuentran mutaciones o inserciones de nucleótidos en el gen
La enfermedad de Creutzfeldt-Jacob puede ser heredable, esporádica o infecciosa a través de alimentos (Creutzfeldt-Jacob variante) o adquirida por medios iatrogénicos como cirugía, inyecciones de hormonas de crecimiento contaminada, trasplante de cornea, etc.
El kuru es una forma infecciosa de TSE.
La transmisión de las encefalopatías espongiformes bovinas y otras TSE se realiza en animales de la misma especie o de diferentes especies usando la vía de transmisión intracraneal. Se debe a que la transmisión oral de las TSE es ineficiente en comparación con las inoculaciones intracerebrales, la ingestión de priones lleva a cabo infección del aparato digestivo, la neuroinvasión de los priones se produce a través de los nervios esplénicos y vago (sistema nervioso simpático periférico) presentes en la región abdominal del cuerpo y que llegan hasta el cerebro.
Una nueva investigación sugiere que los priones también pueden invadir el cerebro siguiendo el nervio hipogloso. Los productos alimenticios que contienen lengua pueden ser fuente potencial de infección humana por priones. La transmisión iatrogénica de la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, que es infrecuente, se registra desde fines de la década de 1970 y se ha asociado a:
1) Receptores de injertos de córnea de donantes con enfermedad de Creutzfeldt-Jacob
2) Pacientes que adquirieron la enfermedad a partir de electrodos contaminados durante una encefalografía profunda.
3) Pacientes que adquirieron la enfermedad a partir de instrumental neuroquirúrgico contaminado
4) Pacientes que adquirieron Creutzfeldt-Jacob después de utilizar hormonas de crecimiento de origen humano que desarrollaron la enfermedad
5) Pacientes que recibieron injertos de tejidos contaminados
La transmisión sanguínea de la variante de Creutzfeldt-Jacob se sospechó durante mucho tiempo y puede detectarse en tejidos linfoides, lo cual genera la posibilidad de que se pueda encontrar en linfocitos circulantes.
Los síntomas comienzan con ansiedad, pérdida de memoria, cambios de humor, depresión y retraimiento, seguidos de signos neurológicos obvios como contracciones y espasmos musculares y anormalidades en la marcha y postura (dificultades motoras)
Los síntomas finales son la pérdida del habla y estado vegetativo persistente (coma) antes de la muerte 14 meses después de la aparición de signos y síntomas iniciales.
El período de incubación de las TSE oscila entre los 20 y 56 años, quienes vivieron en South Fore en Papúa – Nueva Guinea y participaron de festejos fúnebres están aún hoy muriendo de kuru.
El cerebro, médula espinal y retina están infectados antes de que aparezcan los síntomas y signos de infección. El término espongiforme, conocido como espongiosis, deriva de la observación microscópica de cerebros infectados, ya que, en las autopsias, los cortes de cerebros contienen vacuolas (zonas claras) que lo asemejan a una esponja.
El diagnóstico se realiza mediante inmunotinción positiva del prión en material proveniente de biopsia de la amígdala palatina, bazo y ganglios linfáticos para detectar la acumulación de priones. Otros métodos que contribuyen al diagnóstico junto a los síntomas clínicos es la electroencefalografía, resonancia magnética en busca de lesiones cerebrales, examen de LCR para determinar niveles elevados de proteínas neuronales.
Kuru y canibalismo.
Dealy Feasts, de Richard Rhodes, es una narración fascinante acerca de las enfermedades causadas por priones. El autor comienza el libro describiendo al kuru, enfermedad fatal del cerebro que se produjo a niveles epidémicos entre los habitantes de South Fore, en las regiones montañosas de Papúa – Nueva Guinea durante las décadas de 1950 y 1960. El kuru se conoció como enfermedad de la risa porque los pacientes presentaban excesos de risa durante el segundo estadio de la enfermedad. En la década de 1950 los académicos Vin Zigas, Shirley Lindenbaum y Daniel Carleton Gadjusek viajaron a Nueva Guinea para estudiar esta misteriosa enfermedad. Las primeras impresiones y observaciones da Gadjusek acerca de la epidemia de kuru fueron que la enfermedad parecía ser un Parkinson clásico avanzado que afectaba a todas las edades, con características abrumadoras en las mujeres… A medida que el trabajo de campo progresaba, Lindenbaum informó que a principios de 1960 menos del 10% de las mujeres sobrevivían más allá de la edad de la procreación, mientras que los hombres sólo tenían un 20% de probabilidades de morir por la enfermedad. Gadjusek informó que las víctimas del kuru padecían tres estadios distintos de síntomas: el estadio ambulatorio, los pacientes presentaban inestabilidad en la marcha, la voz, las manos y ojos, temblores y escalofríos, pérdida de la coordinación de lso miembros inferiores ascendente y progresiva; el estadio sedentario, los pacientes no podían caminar sin un apoyo, experimentaban temblores y trastornos de la coordinación, movimientos musculares bruscos, exceso de risa, depresión y lentitud mental, y el tercer estadio o estadio terminal en el cual los pacientes no se podían sentar sin ayuda, los temblores y la falta de claridad al hablar progresaban en gravedad.
La tribu fore de Nueva Guinea comenzaron a comer a sus familiares muertos (endocanibalismo) a principios de la década de 1900. El endocanibalismo es una forma de canibalismo en la cual los familiares eran comidos como signo de amor y respeto, como parte de sus rituales fúnebres, y se comía a todo aquel que moría en la comunidad. La carne del ser humano se consideraba un alimento cárnico. Los hombres adultos preferían comer cerdos domésticos o jabalíes salvajes, y a las víctimas del kuru se las consideraba como fuentes de alimentos excelentes porque la grasa se asemejaba a la del cerdo.
La descripción de Lindenbaum acerca de esta práctica, es la siguiente:
…"Después de la muerte de una persona, un familiar femenino de la rama materna desmembrad el cuerpo. Se secciona las manos y los pies y corta en tiras los músculos de lso miembros. Luego se abre el pecho y se retira lso órganos internos. La cabeza se abre desde el cráneo. El cerebro se saca a cucharadas. Se quiebran lso huesos y se succiona la médula ósea. Se espera que la esposa coma el pene del esposo muerto. Todo el cuerpo se come incluso las heces. Se tiene cuidado de no romper la vesícula biliar porque su contenido arruinaría el sabor de las partes del cuerpo. El cerebro de un hombre lo come su hermana. El cerebro de una mujer se le entrega a la esposa de su hijo o a la esposa de su hermano. Los niños menores de 10 años y las personas mayores comen lo mismo que las madres: trozos de cerebro u otros órganos internos. Después de los 10 años el niño varón vive con los hombres adultos, éstos nunca comen la carne de mujeres"…
Los científicos propusieron dos hipótesis para explicar la causa del kuru: la primera que era una enfermedad hereditaria, y la segunda que un agente biológico transmitido por endocanibalismo era su causa.
La herencia se consideró improbable porque la enfermedad había aparecido recientemente en la población (entre 1900 y 1920). Se diseminó rápidamente en una población de 40 mil habitantes, los cuales no podían ser todos descendientes de un único individuo. Durante el comienzo de la década de 1960 alcanzó números epidémicos. Cerca del 1% de los nativos de South Fore morían de kuru anualmente. La relación en cuanto al sexo era 8:1 (mujeres/hombres)
Conclusión.
Con respecto al origen de las encefalopatías espongiformes transmisibles, pareciera que lo más conveniente sería esperar a que la ciencia confirme la hipótesis del prión, para que de esta forma tanto el dogma central de la biología molecular y el dogma de la genética clásica sean eliminados de la bibliografía existente ya que no serían válidas. De ser cierta la teoría del prión sin duda será uno de los descubrimientos más importantes del siglo XXI. Es importante destacar que esta teoría postula no solamente la existencia de un agente nada convencional sino que ya ha desterrado principios básicos de la microbiología como la idea de que por medio de la esterilización por vapor se elimina toda forma infectiva posible, por lo tanto sería menester seguir investigando a fin de dar respuestas a hipótesis existentes y futuras que seguramente se presentarán en cuanto a la presencia, dimensión y efectos de priones.
A modo de cierre del presente trabajo, se deja abierta la siguiente pregunta para, seguramente, varias respuestas: ¿puede existir alguna relación entre la proteína
Quizá sea objeto de investigación si existe relación o no, pero si existiese alguna relación entre las funciones de esta proteína y alguna enfermedad de tipo cerebral, estaríamos frente a una proteína que quizá, y gracias a avance de la ciencia y tecnología médica, podría manipularse genéticamente para dar fin a este tipo de enfermedades si es que existe alguna relación.
Anexos.Cuadro 1: Enfermedades causadas por priones en humanos
| Enfermedad | Causa | Esperanza de vida |
| Kuru | Canibalismo | 3-6 meses |
| Variante de la enf. de Creutzfeldt-Jacob | Ingestión de carne bovina contaminada | 13-14 meses |
| Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob | Mutación germinativa hereditaria en el gen PrP, esporádica o iatrogénica | 4-5 meses |
| Enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker | Mutación germinativa hereditaria en el gen PrP | 2-6 años |
| Insomnio fatal familiar | Mutación germinativa hereditaria en el gen PrP | 12 meses |
Cuadro 2: Enfermedades animales causadas por priones
| Cuadro 2: Enfermedad | Huésped animal |
| Scrapie | Ovinos y caprinos |
| Síndrome de consumición crónica | Ciervos y alces |
| Encefalopatía espongiforme felina | Gatos |
| Encefalopatía espongiforme bovina | Bovinos |
| Encefalopatía de ungulados exóticos | Antílopes de África del Sur |
| Encefalopatía transmisible de los visones | Visón |
Bibliografía a disposición